Functional modulation of autoimmunity via blocking the non-classic th1 by ntEomes-TMD and enhancing treg activity by TregL1|RISS 상세보기

국문 초록 (Abstract)

만성 염증성 환경에서 Th17 세포는 쉽게 non-classic Th1 세포
로의 전환이 일어난다. non-classic Th1세포는 기존의 Th17세포보다
훨씬 더 병원성을 나타내며, 전사인자인 Eomes를 높게 발현하는 특성
을 가진다. Eomes는 Th17 관련 유전자의 전사를 억제하고 IFN-γ의
발현을 증가시킴으로써 non-classic Th1 세포의 특성을 유지할 수 있
도록 한다. 또한, Eomes에 의해 유도된 IFN-γ+GM-CSF+는 nonclassic Th1 세포의 병원성을 담당한다. 따라서 본 연구에서는, Eomes
의 기능을 조절하여 고병원성 non-classic Th1 세포의 생성을 억제하
고 궁극적으로 만성 염증성 질환의 발병을 제어하기 위해, 재조합 단백
질인 ntEomes-TMD를 제작하였다. ntEomes-TMD는 Eomes의 전사
조절 부위와 Hph-1-PTD를 융합하여 만든 형태로, 이는 세포의 핵
내로 효과적으로 전달되어 Eomes의 기능을 제어할 수 있는 단백질이
다. ntEomes-TMD는 세포 독성 없이 세포의 핵 내로 전달되어, IFNγ의 전사 및 IL-17A의 전사를 효과적으로 억제할 수 있었다. 또한,
Eomes에 특이적으로 작용하여 Eomes의 발현을 저해할 수 있었으며,
이러한 반응을 통해 결과적으로는 non-classic Th1 세포의 생성을 억
제할 수 있었다. 특히, 대표적 만성 자가면역질환 동물 모델인 EAE에
서 ntEomes-TMD는 non-classic Th1의 생성을 억제하여 EAE의 증
상을 확연하게 완화할 수 있음을 확인하였다. 이를 통해, ntEomesTMD는 병원성 세포의 생성을 억제함으로써 만성 염증 반응을 효과적
으로 조절할 수 있는 치료용 단백질임을 입증하였다.
Treg 세포는 염증성 T 세포들을 억제하는 기능을 가진 세포로, 자가면
역질환 환경에서는 이러한 Treg의 숫자 및 기능이 현저하게 떨어져 있
어 염증성 T 세포들이 과도하게 활성화되어 있다. 따라서 Treg을 정상
화하는 것이 다양한 자가면역질환을 손쉽게 극복할 수 있는 방법이 될
수 있다. 하지만 Treg 세포 특이적 표면 마커의 부재로 인해 그동안
Treg을 이용한 치료제 개발에 난항이 있었고, 이를 극복하고자 본 실
험실에서는 선행 연구를 통해 TregL1이라는 새로운 Treg 특이적 표
면 마커를 발굴하였다. 본 연구에서는 이러한 TregL1의 기능적 역할을
확인하고 독립된 치료 후보물질로 사용하기 위 새로운 재조합 단백질인
L1-IgG를 새롭게 제작하였다. L1-IgG는 Treg 세포와 염증성 T 세포
모두에서 발현하는 세포 표면 단백질에 붙어 작용할 수 있으며, 특징적
인 것은 L1-IgG에 의해 Treg 세포는 기능이 강화되는 반면 염증성 T
세포는 그 활성이 줄어듦을 확인하였다. 따라서 L1-IgG는 염증성 T
세포는 저해하고 Treg 세포는 강화할 수 있는 역할을 수행하므로 자가
면역질환과 같은 환경에서 좋은 치료 효과를 나타낼 수 있는 치료 후보
물질이 될 수 있고, 이러한 L1-IgG의 치료 효과는 류머티스 관절염
동물 모델을 통해 확인하였다. 뿐만 아니라, TregL1을 타겟하는
agonistic anti-TregL1 Ab (6F01)을 처리하여 Treg의 기능을 상승시
킬 수 있었다. 치료용 항체인 6F01이 TregL1을 인식하면 Treg의 기
능이 향상되었고, 이는 EAE 동물 모델을 통해 그 효과를 확인할 수 있
었다. 그러므로 TregL1을 활용하여 Treg 기능을 향상시키는 것은 효
과적인 치료 전략이 될 수 있을 것이다.

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만성 염증성 환경에서 Th17 세포는 쉽게 non-classic Th1 세포 로의 전환이 일어난다. non-classic Th1세포는 기존의 Th17세포보다 훨씬 더 병원성을 나타내며, 전사인자인 Eomes를 높게 발현하는 특성 을...

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Th17-derived non-classic Th1 cells play a critical role in developing late-onset chronic inflammatory diseases, which are more pathogenic than unshifted Th17 cells. Non-classic Th1 cells highly express the transcription factor Eomes compared to Th17 cells. In the non-classic Th1 cells, Eomes is essential to maintain the stability of non-classic Th1 cells by suppressing the Th17-related genes and enhancing the expression of IFN-γ. Also, Eomes induces the generation of IFN-γ+GM-CSF+ cell populations that plays a pathogenic role in non-classic Th1 cells. In this study, to suppress the generation of non-classic Th1 cells by controlling Eomes, a novel therapeutic recombinant protein, ntEomes-TMD, was generated. ntEomes-TMD can be delivered into the nucleus of cells and then control the Eomes-target genes. Eventually, ntEomes-TMD can suppress the non-classic Th1 cells by modulating the function of Eoems. In Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) mouse model, ntEomes-TMD can effectively suppress the development of CD4+Eomes+ and IFNg+GM-CSF+ T cells, leading to ameliorating the diseases during the late phase of EAE. Therefore, ntEomes-TMD can be a novel therapeutic strategy for treating chronic inflammatory diseases associated with non-classic Th1 cells.

Regulatory T cells (Treg cells) play an essential role in maintaining immune homeostasis by inhibiting immune responses. Since Treg cells have suppressive activity, Treg cells emerged as attractive therapeutic targets for autoimmune diseases. However, there remain several limitations on the use of Treg cells due to the lack of specific surface markers of Treg cells. Therefore, in our previous study, a novel surface Treg-specific marker, TregL1, was discovered to overcome these limitations. TregL1 is exclusively expressed on the Treg surface, and it plays a critical role in regulating the immuno-suppressive function of Treg cells. In this study, L1-IgG was newly generated to examine the roles of TregL1 on CD4+ T cell responses. L1-IgG is designed by fusing TregL1 ectodomain and mouse IgG2a Fc region. L1-IgG can inhibit the proliferation and activation of effector T cells. However, in Treg cells, L1-IgG plays a positive role, such as maintaining a stable Treg phenotype (CD4+Foxp3+) and enhancing the suppressive function of Treg cells. In addition, consistent with the in vitro results, L1-IgG exhibited therapeutic effects on autoimmune disease. In the Collagen Induced Arthritis mouse model (CIA), L1-IgG alleviated the symptoms and increased CD4+Foxp3+ Treg cells in the spleen. Furthermore, anti-TregL1 Abs were also generated for therapeutic applications. Among the several antibodies, especially agonistic anti-TregL1 Ab could enhance the suppressive function of Treg cells. In EAE, agonistic anti-TregL1 Ab alleviated the EAE symptoms by increasing Treg cell activity and decreasing effector T cells. Therefore, L1-IgG and anti-TregL1 Ab can be an effective therapeutic candidate for autoimmune diseases by controlling the immune response in various ways.

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