Virus-like particles as efficient antigen delivery system to induce antigen-specific IgG and IgE immune responses|RISS 상세보기

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Virus-like particles (VLPs) are efficient ways to express antigens of interest for strong induction of antigen specific antibodies. While antibodies against infectious pathogens are key components of prophylactic vaccines, ones that are produced by allergens play crucial roles in allergic reactions. In this thesis study, I examined whether VLPs could be utilized (i) to induce antibody, especially IgG isotype, responses to antigens of MERS-CoV for the identification of potential neutralization targets of MERS-CoV, and (ii) to elicit IgE responses to hen egg lysozyme (HEL), a model allergen, for the investigation of allergenicity of proteins, in mice. In the first part, VLPs that express four different domains of MERS-CoV were produced and administrated in mice for generation of IgG against respective target domains of the spike protein. Using in vitro neutralization assay, I found that IgG antibodies produced by immunization with the VLPs exhibited highly potent neutralizing activity against pseudo-MERS-CoV infection. Proteolytic cleavage site fusion peptide (PSFP), which is responsible for proteolytic cleavage and fusion into target cells, has not been reported as a target of MERS-CoV vaccines. I observed IgG antibody targeting S1, S2, receptor binding domain (RBD), or PSFP exhibited neutralizing ability, particularly in immune serum targeting S1 and RBD, which has been targeted for protective MERS-CoV vaccine development. In the second part, to examine whether VLP system could be used as a sensitization tool in mice, VLP expressing HEL were produced and administrated in mice for elicitation of IgE against HEL protein. Following systemic and local challenges of the VLP-sensitized mice with recombinant HEL protein, increase of serum histamine, reduced mobility and production of cytokines were observed. Taken together, I demonstrate that (i) IgG antibodies produced by VLP immunization are able to neutralize viral infection and (ii) VLP that express model allergens can be an efficient tool to induce allergen specific IgE responses in mice, which could provide a novel platform to investigate allergenicity of proteins.

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국문 초록 (Abstract)

바이러스유사입자는 특정 항원을 발현시킬 수 있는 효율적인 방법이며, 항원 특이적인 항체를 강하게 유도할 수 있다. 감염성 병원체에 대한 항체는 백신의 중요한 구성물질이지만, 동시에 알레르기 유발 항원에 의하여 생성되어 알레르기 반응을 일으키는데에 핵심 역할을 수행할 수도 있다. 이 논문에서는 바이러스유사입자가 해당 역할을 수행할 수 있는지 논의해보았다. (1) 잠재적인 백신의 중화반응 대상을 규명하기 위한 메르스코로나바이러스의 항원에 대한 IgG 항체를 유도할 수 있는가. (2) 쥐에서 단백질에 대한 알레르기성을 분석하기 위해 모델 알레르기 유발 항원인 암탉 난자 리소자임에 대한 IgE가 생성될 수 있는가. 첫째로, 메르스코로나바이러스의 네 가지 다른 부분을 발현하는 바이러스유사입자를 생성하고, 쥐에 주입하여 바이러스의 스파이크 단백질 특이적인 IgG를 유도하였다. 생체 외 중화반응실험을 통하여, 바이러스유사입자로 접종하여 생성된 IgG 항체가 메르스 모조바이러스의 감염에 대해 굉장히 강한 중화 활성을 보이는 것을 관찰하였다. 단백질 가수분해 효소에 의한 분해와 타겟 세포로의 융합을 매개하는 단백질 가수분해 절단 부위는 백신 개발의 타겟으로 연구된 보고가 없다. 이미 백신 개발에서 타겟으로 많은 연구가 이루어진 수용체 부착 부위에 대한 항체와 비교하여 단백질 가수분해 절단 부위를 타겟으로 하는 IgG 항체가 낮은 농도에서도 더 높은 중화능을 가지는 것을 관찰하였다. 둘째로, 바이러스유사입자 시스템이 쥐에서 감작반응을 유도할 수 있는지 확인하기 위하여 암탉 난자 리소자임을 발현하는 바이러스유사입자를 제작하였고, 암탉 난자 리소자임 특이적인 IgE 항체를 유도하도록 쥐에 주입하였다. 재조합 단백질로 전신적, 국소적 처리 후, 혈청 히스타민이 증가하고, 움직임이 적어지고, 사이토카인이 생성되는 것을 관찰하였다. 결론적으로, 이 연구에서 (1) 바이러스유사입자의 접종으로 생성된 IgG 항체는 바이러스성 감염을 중화시키는 능력이 있고, (2) 모델 알레르기 유발 항원을 발현하는 바이러스유사입자가 항원 특이적 IgE 항체를 생성함으로써 쥐에서 단백질의 알레르기성을 연구하기 위한 과정 중 감작에 사용되기에 효율적인 시스템이라는 것을 알 수 있었다.

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바이러스유사입자는 특정 항원을 발현시킬 수 있는 효율적인 방법이며, 항원 특이적인 항체를 강하게 유도할 수 있다. 감염성 병원체에 대한 항체는 백신의 중요한 구성물질이지만, 동시에 ...

목차 (Table of Contents)

Abstract ....................................................................... i
Contents ..................................................................... iii
List of figures .............................................................. iv
List of abbreviations .................................................... vi
Introduction ................................................................ 1

Abstract ....................................................................... i
Contents ..................................................................... iii
List of figures .............................................................. iv
List of abbreviations .................................................... vi
Introduction ................................................................ 1
Materials and Methods ................................................ 4
Results ....................................................................... 14
Discussion .................................................................. 47
References ................................................................. 54
Abstract in Korean....................................................... 65

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