SuperAging in Adults with HIV Disease: Biopsychosocial Predictors of Neurocognitive Aging Trajectories

Saloner, Rowan ProQuest Dissertations & Theses University of Cali 2022 해외박사(DDOD)

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Deficit models that predominate neuroHIV research describe adverse, synergistic effects of HIV and older age on neurocognitive impairment, yet many older persons with HIV (PWH) exhibit unimpaired neurocognition. HIV-seronegative studies have identified a subgroup of elders with youthful neurocognition, termed SuperAgers (SA). SA demonstrate stable neurocognitive trajectories and robust neurobiological integrity, consistent with models of cognitive and physiological reserve (CR and PR). However, the construct validity of SuperAging in HIV, including its prevalence, trajectory, and biopsychosocial correlates, is unknown. This three-paper dissertation: 1) established classification criteria for SuperAging in PWH; 2) examined the joint influence of CR and PR on SuperAging; and 3) characterized longitudinal trajectories of SuperAging. All three studies used archival data from older PWH (age range: 50-69) enrolled in studies coordinated by the HIV Neurobehavioral Research Program.Study 1 (N=724, Saloner et al., 2018). Individuals with intact global neurocognition based on normative standards for healthy 25 year-olds were classified as SA (n=124 [17.1%]). SA had similar HIV disease severity but better real-world outcomes (e.g., functional independence) than cognitively normal but non-super (CN) and cognitively impaired (CI) individuals.Study 2 (N=394, Saloner et al., 2022). CR was operationalized as estimated premorbid verbal intelligence (i.e., WRAT4 Reading subtest) and PR was operationalized with a validated disease burden index composed of 39 health variables. Higher PR predicted linear increases in odds of SA (vs. CN and CI) and higher CR predicted a quadratic ‘J-shaped’ change in odds of SA compared to CN (i.e., odds of SA>CN only above 35th percentile of CR).Study 3 (N=184, Saloner et al., 2021). Growth mixture modeling identified a 3-class solution that included Class 1Stable Elite (n=31 [16.8%], a latent class defined by stable and elite global neurocognition across a 5-year longitudinal period. Higher CR, PR, and SA status at baseline increased odds of Class 1Stable Elite membership.Findings support SuperAging in HIV as a construct reflecting neurocognitive resilience that converges with markers of robust biopsychosocial health. Replication of methodology in even older PWH (i.e., 70+ years) may improve characterization of cognitive risk and resilience, particularly among PWH without overt neurocognitive impairment.

도심형 실버타운 웰니스 공간에 관한 연구

신유진 국민대학교 테크노디자인전문대학원 2023 국내석사

With the aging population of 10 million, and the approaching super-aged society, the way the elderly look at their old age is also changing. Some elderly people with financial leeway have found a silver town where they can live their lives comfortably by using food, clothing and shelter and basic medical management services in order to improve the quality of their lives in old age. However, the new term "silver town refugee" has emerged in a situation where proper facilities with the elements they want cannot enter even if they have money. In order to plan proper facilities that satisfy their needs, a study on the wellness space of silver town that helps improve the quality of life by harmonizing physical and mental health and helps them age health is needed. In this study, an urban silver town wellness space was evaluated and characteristics were identified through an urban silver town wellness space analysis, and an urban silver town was planned on a lot other than 656 Jeongneung-dong. For the actively operated silver town study, the scope of the city center was limited to downtown Seoul, and the silver town was limited to facilities that provided medical health, meals, convenience of life, safety management, and cultural and leisure services. Silver town and wellness are considered through theoretical consideration and the definitions and components of wellness claimed in this paper are summarized. After that, the expression of the wellness space in the silver town is considered, and the wellness spatial analysis elements are derived through Sun Heng research. After grasping the current status of urban silver town in Seoul, selecting cases, classifying the wellness space according to the six components of wellness summarized above, and evaluating the classified space based on the wellness spatial analysis element, the characteristics of the urban silver town wellness space and the results of the wellness spatial evaluation were derived. As a result, there were many physical wellness spaces indoors according to the characteristics of urban silver towns, and one space became a multidimensional wellness space. Despite the limitation of the site area, an outdoor space was necessarily formed, and it was necessary to consider the formation of a working space. In addition, the current status of urban silver towns in Korea shows the demand for design that reflects the characteristics and times of the space when viewed formatively, but they are aesthetically and constructively stable. In satisfying human needs, it is functionally, psychologically satisfactory, and a safe space is being built. In terms of the spatial environment, it is convenient to use, has a space that can be used in various ways, and most of them have a comfortable environment. The design was carried out by establishing four strategies: formation of a viewing space, utilization of natural elements, formation of an integrated household space, and formation of a continuous protection system for the elderly by reflecting the results derived from the urban silver town construction plan at 656 Jeongneung-dong, where there are problems with severe slopes at the foot of Bukhansan Mountain, population outflow and aging. This study fragmented the direction of development of residential spaces for the elderly in an ultra-aging society through urban silver town research through keywords that have recently emerged or are frequently encountered, such as 'Silvertown Refugee' and 'Wellness'. In the follow-up study, the scope of urban silver town is expanded from downtown Seoul to local city centers, and the results of research on urban silver town wellness spaces in various regions are expected to be needed. 고령인구 천만 시대, 다가온 초고령화 사회에 따라 고령자들이 노후를 바라보는 방식도 변화하고 있다. 금전적 여유가 있는 일부 고령자들은 노후 삶의 질을 높이고자 의식주와 기본적 의료 관리 서비스를 이용해 편하게 삶을 영위할 수 있는 실버타운을 찾았다. 하지만, 이들이 원하는 요소를 갖춘 제대로 된 시설은 돈이 있어도 들어가지 못하는 상황에 ‘실버타운 난민’이라는 신조어가 등장했다. 이들의 요구를 만족시키는 제대로 된 시설 계획을 위해, 신체적 건강과 정신적 건강이 조화를 이뤄 삶의 질을 높이고 건강 노화를 돕는 실버타운의 웰니스 공간에 관한 연구가 필요하다. 본 연구에서는 도심형 실버타운 웰니스 공간분석을 통해 도심형 실버타운 웰니스 공간을 평가하고 특성을 파악하며, 이를 반영하여 정릉동 656번지 외 1필지에 도심형 실버타운을 계획했다. 활발히 운영되는 실버타운 연구를 위해 도심의 범위는 서울 시내로 제한하고, 실버타운은 의료건강, 식사, 생활편의, 안전관리, 문화·여가 서비스 모두를 제공하는 시설로 제한하였다. 이론적 고찰을 통해 실버타운과 웰니스에 관해 고찰하여 본 논문에서 주장하는 웰니스의 정의, 구성요소를 정리한다. 이후 실버타운에서 웰니스 공간의 표현을 고찰하고, 선헹 연구를 통해 웰니스 공간분석 요소를 도출한다. 서울 시내 도심형 실버타운 현황을 파악하고 사례를 선정한 후 앞서 정리한 웰니스의 6가지 구성요소에 따라 웰니스 공간을 분류하고, 분류한 공간을 웰니스 공간분석 요소를 기준으로 평가하여 도심형 실버타운 웰니스 공간의 특성과 웰니스 공간평가 결과를 도출했다. 결과로 도심형 실버타운 특성에 따라 실내에 신체적 웰니스 공간이 많았으며 하나의 공간은 다차원의 웰니스 공간이 되었다. 부지 면적의 한계에도 야외공간을 꼭 형성했고, 일하는 공간 형성에 대한 고려가 필요했다. 또한 현황 국내 도심형 실버타운은 조형적으로 보았을 때, 공간의 특성 및 시대를 반영한 디자인의 요구가 보이나, 심미적, 구축적으로 안정적인 모습을 보인다. 인간적 욕구 충족에 있어, 기능, 심리적으로 만족스러우며, 안전한 공간을 구축하고 있다. 공간환경 면에서는 이용하기 편리하고, 다양하게 활용할 수 있는 공간을 잘 갖추고 있으며, 대부분은 쾌적한 환경을 갖추고 있었다. 북한산 자락의 심한 경사지, 인구 유출 및 고령화의 문제가 있는 정릉동 656번지 외 1필지 도심형 실버타운 건축 계획에 도출된 결과를 반영하여 조망 공간 형성, 자연 요소 활용, 세대 통합 공간 형성, 연속 보호 체계형 노인주거 단지 형성의 4가지 전략을 세워 설계를 진행하였다. 본 연구는 '실버타운 난민', '웰니스'와 같이 근래 떠오르거나, 자주 접할 수 있는 키워드를 통해 초고령화 사회에서 노인주거 공간의 발전 방향을 도심형 실버타운 연구를 통해 단편적으로 고찰하였다. 후속 연구에서는 도심형 실버타운의 범위를 서울 시내에서 지방 도심까지 넓혀 다양한 지역의 도심형 실버타운 웰니스 공간에 관한 연구 결과가 필요할 것으로 보인다.

Identification of novel biomarkers associated with cognitive functions : (1) Genome-wide association study of SuperAgers (2) Mouse study evaluating effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) in cognitive functions

권소연 이화여자대학교 대학원 2024 국내석사

PCSK9은 세포막에 발현되는 LDLR를 분해함으로써 콜레스테롤 대사를 조절하는 핵심 인자이다. PCSK9이 지질단백질 대사에 미치는 역할에 대한 연구는 많이 이루어졌지만 인지능과 PCSK9의 연관성을 분석한 연구는 거의 없었다. 본 연구에서는 PCSK9이 인지능에 미치는 영향을 마우스 실험을 통해 증명하였다.야생형 마우스와 PCSK9 돌연변이 마우스에게 11주간 일반식이와 웨스턴 식이를 공급한 뒤, 네 가지 행동실험 (오픈 필트 테스트, 신규 물체 인식 테스트. 십자형 높은 미로 테스트, 수동회피실험)을 진행하였다. 다음 날, 경구포도당부하검사를 진행한 뒤에 3일간 회복 기간을 가진 후 마우스를 안락사시켰다. 웨스턴 식이를 먹인 마우스는 일반 식이를 먹인 마우스에 비해 혈중 총 콜레스테롤, 고밀도지질단백질, 저밀도지질단백질이 증가했다. 웨스턴 식이를 한 PCSK9 돌연변이 마우스는 같은 식이를 한 대조군에 비해 총 콜레스테롤, 고밀도지질단백질, 저밀도지질단백질이 감소했으나, 일반식이에서는 총 콜레스테롤 외에는 PCSK9에 의한 차이를 보이지 않았다. 오픈 필트 테스트 결과, 마우스 간 이동 거리는 차이가 없었다. PCSK9 억제제 투여와 웨스턴 식이를 병행한 마우스는 가운데에 머무르는 시간이 길었고, 이는 다른 그룹에 비해 불안도가 낮음을 의미한다. 신규 물체 인식 테스트 결과, PCSK9 돌연변이 마우스는 대조군과 장기기억의 차이를 보이지 않았다. PCSK9 억제제 투여와 일반 식이를 병행한 마우스는 대조군보다 탐색 시간이 증가했으나, 마찬가지로 장기기억에는 차이를 보이지 않았다. 십자형 높은 미로 테스트 결과, 웨스턴 식이를 먹은 PCSK9 돌연변이 마우스는 대조군에 비해 열린 팔에 머무르는 시간이 길었고, 이는 불안도가 낮음을 의미한다. PCSK9 돌연변이 마우스와 대조군 간의 장기기억에는 차이가 없었다. PCSK9 억제제를 투여한 마우스는 대조군과 불안도에 있어 차이를 보이지 않았다. PCSK9 억제제와 대조군 간에도 마찬가지로 장기기억에는 차이가 없었다. 수동회피실험 결과, 일반식이를 먹은 PCSK9 돌연변이 마우스가 대조군에 비해 정서 기억이 크게 증가했다. PCSK9 억제제 투여와 일반식이를 병행한 마우스도 마찬가지로 대조군에 비해 정서 기억이 증가하였다. 그러나 웨스턴 식이를 먹이면 정서 기억이 약간 감소하며, PCSK9과 대조군 간의 차이는 사라진다. 이는 PCSK9 단백질이 정서 기억 형성에 관여하며, 웨스턴 식이는 PCSK9에 의한 정서 기억 형성을 방해하는 것으로 보인다. PCSK9을 억제하면 혈중 콜레스테롤 농도가 변하기 때문에, 수동회피실험 반응 결과와 네 종류의 콜레스테롤 간의 상관관계 분석을 진행하였다. 그 결과, 저밀도지질단백질이 수동회피실험반응과 역상관관계를 보임을 확인하였다. 웨스턴 식이는 혈중 콜레스테롤 농도를 높이기 때문에, 저밀도지질단백질 결과를 일반식이와 웨스턴 식이로 나누어 수동회피실험반응 결과와 상관관계 분석을 진행하였다. 그 결과, 일반 식이에서는 저밀도지질단백질과 수동회피실험반응 간의 유의한 상관관계가 없었으나, 웨스턴 식이를 할 경우 저밀도지질단백질과 수동회피실험반응이 역상관관계를 보임을 확인하였다. 정서 기억은 뇌, 특히 편도체와 해마와 기능적으로 연관되어 있기 때문에 마우스 뇌에서 해마를 분리하여 전사체 분석을 수행했다. 일반식이를 한 PCSK9 돌연변이 마우스를 야생형 마우스와 비교했을 때 총 36개의 차등발현유전자가 검출되었다. 이 중 11개는 Wnt/β-catenin을 포함한 발달 과정에 밀접하게 관련되어있으며, 유전자 발현을 조절하는 단백질임을 확인했다. 본 연구는 PCSK9이 지질 대사 외에 새로운 기능에 미치는 역할을 규명하기 위해 인지능과의 연관성을 탐색하였다. 수동회피실험반응 결과를 통해 PCSK9은 공포반응에 의한 정서 기억 형성과 관련되어있음을 확인했으며, 전사체 분석을 통해 해마의 발달 기전과 관련된 유전자들이 차등발현됨을 확인하였다. 우리는 PCSK9이 인지능에 미치는 영향 및 차등 발현되는 유전자들을 확인하였으며, 이와 관련한 추가 연구를 진행하고자 한다. Part I SuperAgers are old people who exhibit cognitive functions that are comparable to that of an average middle-aged individuals. We aimed to identify genomic loci with polymorphism specific to SuperAgers. We recruited cognitively healthy 91 individuals aged older than 60. Participants were classified as SuperAgers if they are scored at or above the mean values for people in 40’s in the Seoul Verbal Learning Test (SVLT) and the Rey Osterrieth Complex Figure Test (RCFT). Participants with age-comparable scores were classified as typical agers. We collected bloods from 44 SuperAgers and 47 typical agers and isolated DNA. Genome-wide association study (GWAS) evaluating single nucleotide polymorphism (SNP) variables were done. We conducted marker quality control test with Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE). Ten significant genetic variants (P <10-3) were identified among total 541,571 variants. Genome-wide significant SNP-based associations in 10 genomic regions were discovered (rs35216768, rs626912, rs16835606, rs880943, rs382572, rs2471279, rs6470616, rs8034281, rs11643638, and rs758224). SNPs are located near genes including FHIT, ROBO2, ZNF717, KALRN, TACR3, CXXC4, HTR1A, IPO11, SLC37A3, JHDM1D-AS1, LINC00824, MIR1208, PPCDC, C15orf39, LOC100506172, LOC101928035, HS3ST3A1, LOC100506974, and CDRT15P1. Several genes related to SNPs (FHIT, ROBO2, KALRN, TACR3, HTR1A, PPCDC, and JHDM1D-AS1) are known to affect neuronal functions. FHIT is known to function in microtubule assembly and thus is important in neurogenesis in brain. ROBO2 and KALRN are related to development of nervous system and TACR3 is related to brain function like mood or learning and memory skills. HTR1Ais known to regulate neurotransmitter signaling pathway. PPCDC is enriched in CNS microglia and PNS macrophages. JHDM1D-AS1 has neuroprotection effects in Parkinson’s disease-induced cells. In addition, we found that SNP-related genes whose functions are uncharacterized are also included in the genomic loci for SuperAgers (LINC00824, C15orf39, LOC100506172, LOC101928035, LOC100506974, and CDRT15P1). Part II Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) is one of the key factor regulates cholesterol metabolism through regulating LDL receptor (LDLR). There are many study for roles of PCSK9 in lipoprotein metabolism but there has not been a study for roles of PCSK9 in brain function. In this study, we evaluate if PCSK9 affects brain functions. We fed wild type and PCSK9-null (PCSK9-/-) mice a normal chow diet or western diet for 11 weeks. Mouse behavioral tests including open field test (OFT), novel object recognition test (NORT), elevated plus maze test (EPM), and passive avoidance test (PAT) were performed to test locomotor activity, long-term memory, fear-motivated memory, and anxiety. The next day, glucose tolerance test (GTT) was performed. After 3-4 days for recovery, we sacrificed mice and analyzed blood lipids including total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), and low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in serum. WD-fed mice showed higher levels of TC, HDL-C, and LDL-C than normal chow diet-fed mice. In the western diet-fed mouse group, PCSK9-/- mice showed lower level of TC, HDL-C, and LDL-C than wild type mice, but in normal chow diet-fed mouse group, PCSK9-/- mice showed lower level of TC than wild type mice. We performed OFT to assess locomotor activity and anxiety. PCSK9-/- mouse and PCSK9 mAb-injected mouse group did not showed difference in ‘distance traveled’. There was no difference in ‘time spent outside’ and ‘time spent in center’ in PCSK9-/- mice. However, PCSK9 mAb-injected mice fed with western diet showed lower time spent outside and longer time spent in center than control mice. This suggests that PCSK9 mAb-injected mice fed a western diet showed low anxiety. We performed NORT to assess long-term memory. PCSK9-/- mice showed no difference in ‘total exploration time’, ‘novel object exploration time’, and ‘discrimination index (which indicates long-term memory)’ compared to wild type mice both in normal chow iet and western diet. Normal chow diet-fed mice, injected PCSK9 mAb, showed higher exploration time than control mice We performed EPM to evaluate long-term memory and anxiety. PCSK9-/- mice on a western diet spent longer time in open arms both in trial 1 and trial 2 compared to control mice. They also showed higher number of time to entrance into open arms in trial 2 compared to control mice fed with western diet. It suggests western diet-fed PCSK9-/- mice showed low anxiety. There was no difference in long-term memory between PCSK9-/- and wild type mice. PCSK9 mAb did not affect anxiety both in trial 1 and trial 2 in EPM. Normal chow diet-fed mice, injected PCSK9 mAb, showed higher latency time to enter the closed arms in trial 1, but there was no difference in latency time to enter the closed arms in trial 2 and learning index. It suggests PCSK9 mAb did not affect long-term memory. We performed PAT to assess fear-motivated memory. PCSK9-/- mice fed a normal chow diet showed markedly higher scores in ‘latency time to enter the dark room in trial 2’ and ‘learning index’ than wild type mice. PCSK9 mAb-injected mice fed a normal chow diet also showed higher scores in ‘latency time to enter the dark room in trial 2’ and ‘learning index’. It suggests that PCSK9 might affect fear-motivated memory ability. We also assessed the correlation between lipid markers and PAT scores (entry time latency) all of mice and the results showed that LDL-C level is negatively associated with PAT score in western diet group. We performed hippocampal transcriptome analysis to identify PCSK9-associated genetic alterations in brain. Total 36 genes were differentially expressed in PCSK9-/- mouse hippocampus compared with wild type mice in the normal chow diet-fed group (FDR ≤ 0.05 and |FC| ≥ 1.5). Eleven out of 36 differentially expressed genes (DEGs) are associated with transcription regulation in developmental process including Wnt/β-catenin signaling pathway. This study aims to find out roles of PCSK9 in cognitive function and reveals that PCSK9 affects contextual fear conditioning and differential expression of genes in hippocampus. We suggests one evidence that PCSK9 affects brain function and more studies for the mechanism by which PCSK9 affects cognitive function and expression of genes in brain should be followed.

Development of Machine LearningBased Early Indicators for Preclinical Detection of Cognitive and Musculoskeletal Disorders

이효빈 이화여자대학교 대학원 2026 국내박사

고령 인구의 독립성과 삶의 질을 유지하기 위해서는 질병의 조기 발견이 필수적이다. 그러나 임상 현장에서 활용되는 기존 진단 방법은 구조적 손상이 진행된 이후에야 변화를 포착하게되는 한계를 지닌다. 즉, 환자가 증상을 자각해 병원에 방문하는 시점에는 이미 질환이 상당히 진행된 경우가 많다. 본 학위논문은 임상 증상 발현 이전의 전임상 단계에서 인지 및 근골격계 질환의 위험을 조기에 규명하기 위해, 분자·구조·기능의 생물학적 계층 전반에 걸친 기계학습 기반 조기 지표를 개발하였다. 첫 번째 연구에서는 분자 수준의 조기 지표로서 81명의 신경학적으로 건강한 노인을 대상으로 혈액을 활용하여 SuperAger와 일반 노년층을 구별하였다. 55개 혈액 인자 중 SuperAger를 예측하기 위한 주요 바이오마커를 선별하고, 이를 입력 변수로 한 gradient boosting 모델은 76%의 정확도(AUC = 0.74)를 보였다. SHAP 분석 결과, 대사 지표(glucose, insulin), 염증 지표(RAGE), 당화산물(AGE)이 SuperAger 예측에 가장 강력한 기여 인자로 확인되었으며, 임상 적용이 가능한 임계값(공복혈당 < 92 mg/dL, HDL ≥ 54 mg/dL)을 도출하였다. 이는 대사적 특성이 노화 과정에서도 인지 기능을 보존하는 개인을 구별하는 데 활용될 수 있음을 시사한다. 두 번째 연구에서는 15명의 슬개대퇴 통증 환자(18개의 무릎)를 대상으로 체중부하 CT(weight-bearing CT)로 촬영된 3차원 영상에서 도출한 기능적 무릎 정렬 지표를 활용하여 슬개 대퇴 통증 정도를 예측하였다. 10종의 기계학습 알고리즘으로 비교한 결과, 3차원 지표 기반으로 분석했을 때, 2차원 지표보다 유의하게 낮은 예측 오차를 보였으며(MAE: 7.82 vs 8.25), 단일 지표 중 AP-Translation이 가장 낮은 오차를 기록했다(MAE: 7.75). SHAP 및 Grad-CAM 분석 결과, 전후방 이동(AP-Trans)과 축 회전(Rot-Ang)이 통증 예측에 가장 중요한 지표로 확인되었으며, 두 변수가 통증 예측에 가장 중요한 지표로 확인되었다. 세 번째 연구에서는 7명의 건강한 성인을 대상으로 시간에 따른 연골 접촉 면적 분석을 통해 기능 수준의 조기 지표를 탐구하였다. 다중 시점 체중부하 CT 데이터를 기반으로 지수 모델링을 수행하여 연골의 기계적 반응을 나타내는 압축률(λ₁)과 회복률(λ₂)을 산출하였다. 직접 분할 기반 실측 방법은 기존 유사(pseudo) 방법에 비해 현저히 우수한 모델 적합도를 보였으며(R²: 0.91 vs 0.30), 연골의 압축과 회복 특성을 반영하는 지수형 패턴을 성공적으로 포착하였다. 구역별 분석 결과, 체중 부하 시 경골 고평부 전체에서 접촉 면적이 고르게 증가하여, 건강한 연골의 정상 반응 패턴을 확인하였다. 압축률과 회복률 모두에서 상당한 개인 간 변이를 확인하였으며(압축률: 1.22-4.78 min⁻¹, 회복률: 0.18-0.60 min⁻¹), 이는 구조적 손상이 없는 상태에서도 기능적 이질성이 존재함을 시사한다. 본 논문은 분자, 영상, 역학의 다층적 접근을 통해 기계학습 기반 조기 지표가 전임상 단계에서 질병 위험을 감지하고 개인 맞춤형 예방 전략을 수립할 수 있음을 입증하였다. 인지 및 근골격계 영역 모두에서 기능적 평가는 구조 손상 이전의 변화를 포착할 수 있음을 보였으며, 설명 가능한 인공지능 모델(eXplainable AI)을 활용하여 임상 적용이 가능한 임계값과 그에 대한 기전적 해석을 함께 제시하였다. 본 연구는 질병 발생 이후의 치료에 초점을 맞추던 기존의 반응적 의료에서 벗어나, 질병이 나타나기 이전 단계에서 기능적 변화를 조기에 포착하고 건강 상태를 최적화하는 예방 중심의 선제적 의료로 패러다임이 전환되는 흐름을 뒷받침할 경험적 근거를 제시하였다. Early detection of disease is essential for maintaining independence and quality of life in older adults. However, conventional diagnostic methods used in clinical practice often detect pathological changes only after substantial structural damage has occurred. In many cases, by the time patients recognize symptoms and seek medical evaluation, the disease has already progressed considerably. This dissertation aims to identify risk factors for cognitive and musculoskeletal disorders in the preclinical stage by developing machine learning-based early indicators across the molecular, structural, and functional levels of biology. The first study explored molecular-level early indicators by differentiating SuperAgers from typical older adults using blood in 81 neurologically healthy older adults. Among 55 blood features, a gradient boosting model predicting SuperAger status achieved an accuracy of 76% (AUC = 0.74). SHAP analysis revealed that metabolic markers (glucose, insulin), inflammatory markers (RAGE), and glycation products (AGE) were the strongest contributors to SuperAger prediction. Interpretable clinical thresholds including fasting glucose < 92 mg/dL and HDL ≥ 54 mg/dL were established, suggesting that metabolic characteristics can be utilized to distinguish individuals who maintain superior cognitive function despite aging. The second study focused on structural-level indicators derived from three-dimensional alignment metrics of the knee joint obtained through weight-bearing CT in 15 patients with patellofemoral pain (18 knees). Among ten machine learning algorithms tested, 3D metric-based prediction yielded significantly lower error than conventional 2D metrics (MAE: 7.82 vs 8.25). Among individual metrics, AP-Translation achieved the lowest prediction error (MAE: 7.75).SHAP and Grad-CAM analyses revealed that anterior–posterior translation (AP-Trans) and rotational angle (Rot-Ang) were the most influential features for pain prediction, identified as the two most influential features for pain prediction. The third study examined functional-level early indicators using time-resolved cartilage contact area analysis in 7 healthy adults. Exponential modeling of multi-timepoint weight-bearing CT data quantified cartilage mechanical responses as compression (λ₁) and recovery (λ₂) rates. The direct segmentation-based real method demonstrated substantially superior model fit compared to the conventional pseudo method (R²: 0.91 vs 0.30), successfully capturing the exponential pattern of cartilage compression and recovery. Regional analysis showed that contact area increased uniformly across the tibial plateau under weight-bearing, confirming a normal response pattern of healthy cartilage. Substantial inter-individual variability was observed in both compression and recovery rates (compression rate: 1.22-4.78 min⁻¹; recovery rate: 0.18-0.60 min⁻¹), revealing functional heterogeneity even in the absence of structural pathology. In conclusion, this dissertation demonstrates that machine learning-based early indicators spanning molecular, imaging-based, and biomechanical dimensions can detect disease risk during the preclinical stage and enable personalized preventive strategies. Functional assessments in both cognitive and musculoskeletal domains captured changes preceding structural damage, while explainable AI methods (SHAP and Grad-CAM) provided interpretable thresholds and mechanistic insights applicable to clinical practice. This study provides empirical evidence supporting a paradigm shift in medicine—from a reactive approach focused on treating diseases after their onset to a proactive, prevention-oriented approach that detects functional changes at preclinical stages and optimizes health before structural damage occurs.